Vol 3. Núm. 2 - Revisión

Tramadol en dolor pediátrico

C. Kamel
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ABSTRACT 

In Latin America the availability of potent analgesic medications labeled for children is very limited, so a drug with different formulations, would enable proper dosing and be effective in relieving moderate to severe pain, is needed. Although tramadol has been used in Latin America for the pain practice in adults for more than 20 years, its use in some of our countries, is still limited to those over the age of 14. This review is focused on the pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of tramadol in children and its use in the treatment of acute and chronic pain.

Tramadol seems a very promising central analgesic in pediatric pain treatment; its analgesic potency is intermediate between NSAIDs and strong opioids. Tramadol is available in various galenic forms such as ampoules, capsules, tablets, suppositories and drops making its use easier in children. Tramadol should be one of the options in the multimodal pain treatment approach in postoperative and chronic pain in children.

Key words: Pediatric pain. Opioids. Tramadol.

RESUMEN

En América Latina es muy limitada la disponibilidad y la accesibilidad de analgésicos potentes para el manejo del dolor en pediatria, por lo que un fármaco seguro y eficaz con diferentes formulaciones, permitiría un mejor alivio del dolor de intensidad moderada-severa. Aunque el tramadol se ha utilizado en América Latina para la práctica del dolor en adultos durante más de 20 años, su uso en algunos de nuestros países, es todavía limitado a mayores de 14 años.

Esta revisión se centra en la farmacocinética y farmacodinámica de tramadol en niños y su utilización en el tratamiento del dolor agudo y crónico. Tramadol luce como una alternativa prometedora para mejorar el alivio del dolor en población pediátrica. Su potencia analgésica es intermedia entre los AINEs y los opioides fuertes, está disponible en diferentes formas galénicas: soluciones para uso intravenoso, cápsulas, comprimidos, supositorios y gotas, esta variedad de presentaciones galénicas facilita su manejo. El tramadol es una opción a considerar en el tratamiento multimodal del dolor agudo y del dolor crónico en niños.

Palabras clave: Dolor en niños. Opioides. Tramadol.

INTRODUCCIÓN

En América Latina el uso de analgésicos opioides en pediatría es muy limitado por una serie de factores que son reseñados detalladamente en la sección editorial de esta revista (Granizo 2008) y en una revisión previa sobre el uso de tramadol en el posoperatorio en pediatría realizada en México (Hernandez 2006). Para ayudar a vencer la limitación relacionada con la disponibilidad y accesibilidad a los opioides en cuidado paliativo, se publicó recientemente el listado de medicamentos esenciales (De Lima 2007), dicha lista incluye al clorhidrato de tramadol, sustancia ya incluida previamente por la OMS como medicamento del paso II en la escalera analgésica (WHO 1986). Adicionalmente la American Heart Association incluyó en el 2007 al tramadol como primera línea de manejo en dolor osteomuscular (Antman 2007) y el grupo de dolor neuropático de la IASP lo recomienda como primera o segunda línea en el manejo del dolor neuropático (Dworkin 2007). Esta creciente popularidad del tramadol en diversas indicaciones y su disponibilidad en casi todos los listados nacionales de medicamentos básicos o esenciales en América Latina motivan esta revisión monográfica para determinar su potencial utilidad en pediatria.

Impacto sobre la función respiratoria. En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, realizado con niños de 2-10 años, con dolor postoperatorio luego de cirugía de hernia inguinal; se compararon los efectos sobre la función respiratoria del tramadol i.v. 1 ó 2 mg/kg vs. meperidina i.v. 1 mg/kg y vs. placebo. Cada grupo fue de 22 niños. La anestesia se indujo con halotano, óxido nitroso y oxígeno. Hubo diferencia estadísticamente significativa en la reducción máxima de la frecuencia respiratoria y en el incremento en los niveles máximos de dióxido de carbono espirado (CO2) en los grupos con meperidina y tramadol (p < 0.001). Se presentaron 13 episodios de apnea (apnea >20 segundos) en el grupo con meperidina, no hubo episodios de apnea en el grupo con tramadol (Ver Figura 1) (Bosenberg 1998).

Identificación de la dosis. Varios estudios han comprobado que la dosis efectiva en niños es de 1-2 mg/kg de tramadol. Uno de los ensayos pioneros fue un estudio aleatorio, doble ciego, liderado por Schaffer de la Clínica de Dolor de la Escuela Superior de Medicina de Hannover en Alemania, que comparó dos dosis de tramadol por vía intravenosa (1 mg/kg vs. 2 mg/kg), en 40 niños de 2 a 7 años de edad y encontró que los mejores resultados analgésicos se lograron con la dosis de tramadol de 2 mg/kg. No se observaron efectos adversos hemodinámicos, ni respiratorios significativos, siendo los efectos colaterales más frecuentes fatiga, náusea y vómito (Schäffer 1986).

FARMACOCINÉTICA DEL TRAMADOL EN PEDIATRIA

En el Hospital Pediátrico Universitario Real de Liverpool, se evaluó la farmacocinética de tramadol en niños después de aplicación intravenosa o epidural. Después de administración parenteral, se observó que el tramadol se distribuye rápidamente, su tiempo de vida media fue de 6 h, lo cual sustenta una acción farmacológica suficientemente prolongada, sin riesgos de acumulación. El volumen de distribución fue de 3 L/kg y la depuración de 6 mL/kg/min (Murthy 2000).

Después de la administración oral de una dosis única, el tramadol se absorbe aproximadamente en un 90%, con un tiempo de absorción aproximado de 30 minutos, alcanzando una biodisponibilidad del 70%. En administración oral continua, la biodisponibilidad es mayor (cercana al 100%). Con administración rectal de supositorios, la biodisponibilidad es del 80% (Grond 2004).

La unión de tramadol a las proteínas plasmáticas es muy baja (alrededor del 20%), lo cual minimiza el riesgo de interacciones con otros fármacos con afinidad proteica. El tramadol es metabolizado por desmetilación y conjugación. El tramadol y sus metabolitos son excretados por vía renal. A diferencia de la codeína, el tramadol no requiere metabolizarse a un fármaco activo para producir analgesia. Un estudio realizado en 100 niños con edad promedio de 4,5 años, demostró que este grupo etáreo tiene la capacidad de biotransformar el tramadol a su metabolito activo M1 (Garrido 2006).

En resumen, la farmacocinética del tramadol en pediatria se caracteriza por:

• absorción rápida y completa
  
• actividad farmacológica directa y a través del metabolito M1 
  
• elevada biodisponibilidad (70%-100%)
  
• vida media prolongada (6 horas)
  
• excreción por vía renal 
  
• amplia compatibilidad con otros fármacos.

ESTUDIOS COMPARATIVOS EN DOLOR POSTOPERATORIO

Tramadol vs. nalbufina vs. meperidina

En un ensayo clínico doble ciego, en el que participaron 60 niños de edad entre 1 y 9 años, con dolor postoperatorio por cirugía urológica, el 70% de los niños tratados con tramadol con dosis de 0.75 mg/kg - 1 mg/kg i.m, estuvieron libres de dolor en la primera hora luego de la aplicación de la dosis inicial. Estos resultados fueron comparables con los obtenidos con nalbufina (Schäffer 1989).

En el hospital Al Wasl en Dubai (Emiratos Árabes), se evaluó un grupo de 75 niños, con edad entre 2 y 12 años, con dolor postoperatorio de intensidad moderada a severa luego de cirugía abdominal. Se distribuyeron en 3 grupos de 25 niños cada uno, a los cuales se les administraron dosis únicas de: (a) tramadol 2 mg/kg, (b) meperidina 1 mg/kg y (c) nalbufina 0,1 mg/kg. Si en un lapso de 30 a 60 minutos, luego de la dosis inicial, el efecto analgésico no era suficiente se autorizaba el uso de un bolo adicional con la mitad de la dosis. Se logró alivio del dolor “excelente o muy bueno” en el 88% de los niños que recibieron tramadol 2 mg/kg, comparativamente con el 76% de pacientes que recibieron meperidina o nalbufina (Ver Figura 3). Así mismo, el número de pacientes que requirió dosis subsiguientes de analgésico fue menor en el grupo con tramadol, comparativamente con los grupos con meperidina o nalbufina (Barsoum 1995).

Tramadol vs. meperidina vs. placebo

En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo (Bosenberg 1998), se comparó tramadol i.v. 1 ó 2 mg/kg vs. meperidina i.v. 1 mg/kg vs. placebo, en niños de 2-10 años de edad, con cirugía inguinal (22 niños por grupo). La proporción de pacientes que requirió analgesia adicional fue más alta en el grupo con placebo y más baja en el grupo con tramadol 2 mg/kg o con meperidina. Igualmente, el tiempo transcurrido hasta el primer requerimiento de analgesia, fue más largo en el grupo con tramadol 2 mg/kg. En este estudio, la meperidina y el tramadol demostraron ser equianalgésicos y la dosis de 2 mg/kg de tramadol, demostró ser más efectiva en términos de la duración de acción (Ver Figura 4). Así mismo, la recuperación postanestésica fue más rápida con tramadol.

Tramadol vs. AINEs

En un estudio realizado en el Hospital Universitario Pediátrico Reina Fabiola en Bruselas, se evaluó la eficacia y la seguridad de tramadol en niños, se empleó una dosis de 2 mg/kg vs. diclofenaco 1 mg/kg, más propacetamol 30 mg/kg, en el manejo postoperatorio de la amigdalectomía. No se encontraron diferencias estadísticamente importantes entre los dos grupos en lo relativo a la eficacia analgésica, riesgo de sangrado o presencia de vómito (Menghini 1999).

Tramadol oral en gotas vs. acetaminofén rectal en analgesia postoperatoria

Con el objetivo de evaluar la calidad de la analgesia peri y postoperatoria con tramadol vs. propacetamol/acetaminofén, en 50 niños de 2-9 años de edad sometidos a amigdalectomía, en el hospital Saint-Luc de Bruselas se hizo un estudio prospectivo, aleatorio, doble ciego, utilizando una técnica anestésica estandarizada, en la que cada paciente recibió sufentanilo i.v. 0.25 µg/kg seguido de propacetamol i.v. 30 mg/kg o tramadol 3 mg/kg antes de la incisión. Como analgesia postoperatoria cada niño recibió tramadol gotas 2.5 mg/kg o acetaminofén en supositorio 15 mg/kg a las 6 y 12 horas del postoperatorio durante el primer día del postoperatorio y tres veces al día en los días 2o y 3 o del postoperatorio. La intensidad del dolor se evaluó en el postoperatorio inmediato usando la escala de Ontario; posteriormente, en la clínica o en la casa se utilizó la escala numérica. La cantidad empleada de analgésico de rescate y los niveles de intensidad del dolor fueron significativamente menores en el grupo con tramadol. No se registraron efectos adversos serios con ninguno de los esquemas analgésicos (Pendeville 2000).

Tramadol con bupivacaína, por vía caudal, en cirugía ínguino-escrotal

En 60 niños, con edades comprendidas entre 1 y 12 años, programados para cirugía inguino-escrotal, se evaluó la administración de tramadol con bupivacaína caudal vs. la administración de bupivacaína sola por la misma vía. A un grupo se le administró tramadol 2 mg/kg junto con bupivacaína al 0,25% (0,8 mL/kg) y al segundo grupo bupivacaína sola, con la misma dosis, por vía caudal, luego de inducción con anestesia general. Se evaluó el dolor postoperatorio mediante las escalas de Ocher y Cheops, así como la sedación con una escala de 5 puntos. Se administró analgesia suplementaria con supositorios de paracetamol e ibuprofeno en solución, controlando la saturación de O2, la frecuencia cardiaca, la tensión arterial y el bloqueo motor en todos los pacientes.

El grupo con tramadol más bupivacaína presentó un incremento significativo del período analgésico postoperatorio, la sedación fue similar en ambos grupos, al igual que la náusea y el vómito. No se presentaron otros efectos colaterales. La demanda de analgésicos fue mayor en el grupo que recibió bupivacaína sola. Los autores concluyen que el uso de tramadol con bupivacaína, por vía caudal, es seguro en niños e incrementa el período de analgesia postoperatoria (Khalid 2007).

TRAMADOL EN ANALGESIA PREVENTIVA

Tramadol intravenoso en bajas dosis (0.5 mg/kg - 1 mg/kg) produce analgesia preventiva suficiente para lograr alivio del dolor intraoperatorio (como suplemento del propofol) y para prevenir el dolor postoperatorio temprano (Ozkose 2000). Estos datos son consistentes con los de Van den Berg (1999) que también evaluó el empleo de tramadol como analgésico preventivo en niños sometidos a amigdalectomía. Bosenberg (1998) publicó un estudio con resultados similares en niños sometidos a cirugía inguinal que recibieron tramadol (1-2 mg/kg) antes de iniciar la cirugía.

Un estudio realizado en el Departamento de Anestesiología de la Universidad Cukurova de Turquía, comparó la calidad y la duración de la analgesia, los requerimientos perioperatorios de sevofluorano y la eficacia analgésica preventiva después de la aplicación de una dosis única, preoperatoria, por vía caudal, de morfina o tramadol, para el control del dolor postoperatorio en niños sometidos a herniorrafia inguinal. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en tres grupos: (a) grupo con tramadol 2 mg/kg (grupo preventivo), (b) grupo con morfina 0,03 mg/kg (grupo preventivo) y (c) grupo control (grupo postincisional) con morfina 0,03 mg/kg al final de la cirugía (Ozcengiz 2000).

No se detectaron diferencias entre los tres grupos en lo referente a presión arterial, ni en la duración de la anestesia. El consumo de sevofluorano fue significativamente menor en los grupos con morfina y tramadol que en el grupo control. La calidad y duración del alivio del dolor postoperatorio no fue diferente en los tres grupos, tampoco se detectaron diferencias intergrupo en el postoperatorio con relación a los efectos adversos como náusea, vómito o complicaciones.

Los autores concluyeron que la aplicación caudal de tramadol (2 mg/kg) aporta una analgesia postoperatoria confiable, similar a la obtenida con morfina caudal (0,03 mg/kg) (Ver Figura 5). Se concluyó también que la aplicación caudal prequirúrgica de estos opioides reduce los requerimientos perioperatorios de sevofluorano y que la aplicación pre o postoperatoria de morfina caudal no genera diferencias en la calidad de la analgesia postoperatoria.

PERFIL DE SEGURIDAD DE TRAMADOL EN PEDIATRÍA

Con un estricto programa de farmacovigilancia conducido a lo largo de 30 años se ha demostrado que el tramadol produce significativamente menos estreñimiento, depresión respiratoria, tolerancia y dependencia física que dosis equianalgésicas de los opioides tradicionales. Una observación importante es que el riesgo de adicción en los pacientes con tratamiento prolongado es mínimo (Cicero 2005, Raffa 2008). Por este motivo, el tramadol no es un fármaco sujeto a controles fiscalizadores internacionales (WHO 2006).

La incidencia de efectos adversos con tramadol en población pediátrica es similar a la observada en adultos. A diferencia de los AINEs, el tramadol no inhibe a las prostaglandinas, lo que favorece su uso en pacientes con alteraciones renales, gastrointestinales, hematológicas o asma (Ratcliffe 1994).

La depresión respiratoria con tramadol es menos frecuente que con dosis equipotentes de morfina y que con el resto de los opioides (Langford 1998). Sin embargo, se puede presentar en niños con alteración renal, hepática o con sobredosis, posiblemente por retención del metabolito activo (M1), por lo que en tales casos se aconseja ajustar la dosis (Barnung 1997). El estreñimiento presenta una incidencia mínima en pacientes tratados con tramadol (Ratcliffe 1994).

Los efectos secundarios que se han informado más frecuentemente en los ensayos clínicos y en los estudios de vigilancia postmercadeo, son: náusea (4%), vértigo (2%), somnolencia, cansancio, fatiga, sudoración, vómitos (1,3%), boca seca e hipotensión postural (Ratcliffe 1994).

Los efectos adversos que se presentan con la administración intravenosa, intramuscular y con PCA son comparables. Aunque el perfil cualitativo de seguridad con la administración oral es similar que con la administración parenteral, los efectos secundarios ocurren con menor frecuencia cuando se emplea la vía oral, sin embargo, mientras más alta la dosis diaria total, más frecuente es la aparición de los mismos (Cossmann 1995).

Recientemente se ha destacado la asociación entre el uso de analgésicos opioides y el riesgo de convulsiones. Para aclarar este punto, un estudio de casos y controles demostró que el riesgo de convulsiones idiopáticas es similar en el grupo con tramadol que en un grupo que no recibió el fármaco (Gasse 2000). No existe evidencia de que el tramadol pueda inducir, por sí mismo, convulsiones de este tipo. No obstante, se recomienda que los niños epilépticos sean monitorizados cuidadosamente.

El tramadol no debe administrarse con inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO), tampoco en casos de hipersensibilidad al fármaco o en casos de intoxicación accidental con alcohol, somníferos o psicofármacos. El tramadol se debe prescribir únicamente durante el tiempo y las dosis mínimas necesarias.

Al exceder las dosis recomendadas, la toxicidad se manifiesta por letargo, náusea, taquicardia, agitación, convulsiones, hipertensión y depresión respiratoria, sin ocasionar cardiotoxicidad relevante.

INDICACIONES EN PEDIATRÍA, DOSIFICACIÓN Y MODO DE EMPLEO

La evidencia publicada avala el uso de tramadol en dolor de intensidad moderada. Uso agudo: fracturas, trauma, quemaduras, dolor postoperatorio, dolor odontológico, intervenciones diagnósticas y terapéuticas dolorosas en gastroenterología, urología y otorrinolaringología. Uso en dolor crónico: dolor oncológico, neuropático y de origen osteomuscular (Bozkurt 2005).

El tramadol se puede administrar por vía oral, rectal, intravenosa, intratecal, caudal, subcutánea, intraarticular e intramuscular. En pacientes con dolor postoperatorio moderado a severo, el tramadol intravenoso o intramuscular es de potencia equivalente a la meperidina. La dosificación debe adaptarse de acuerdo con la intensidad del dolor y con la respuesta individual. Se recomiendan dosis de 1-2 mg/kg de tramadol en niños mayores de 1 año.

Cuando se requiere la vía oral, la forma más sencilla para dosificar son las gotas, una gota equivale a 2,5 mg de tramadol (Payne 2002). Por su sabor amargo se recomienda disolver las gotas en un líquido que enmascare el sabor o aplicarlas acompañadas de un terrón de azúcar. La forma inyectable se recomienda en aplicación intravenosa muy lenta o preferiblemente en infusión o con bombas de PCA (Aguirre 2006).

Interacciones con otros fármacos y compatibilidad farmacéutica. Es importante evaluar si el paciente está tomando simultáneamente otros medicamentos de acción central como antidepresivos tricíclicos, inhibidores específicos de la recaptación de serotonina, otros opioides e inhibidores de la IMAO. No se ha podido confirmar la interacción del tramadol con anticoagulantes cumarínicos. Tramadol inyectable es incompatible en la misma solución con diclofenaco, indometacina, diazepam, flunitrazepam y trinitrato de glicerilo.

CONCLUSIONES

El tramadol se utiliza en la práctica clínica desde hace más de dos décadas en América Latina. En este lapso ha ganado, gracias a su seguridad y eficacia, un lugar como analgésico del paso II de la escala analgésica de la OMS. A finales del 2007 fue incluido en la lista de medicamentos esenciales para el cuidado paliativo y como medicamento de primera línea en dolor osteomuscular y neuropático, sin embargo su empleo en pediatria es escaso, quizá por el desconocimiento de la literatura publicada o por restricciones regulatorias inadecuadas.

Estudios recientes, realizados principalmente en modelos clínicos de dolor agudo, y con los estándares contemporáneos de buenas prácticas de investigación clínica (GCP), confirman su eficacia y perfil de seguridad.

El tramadol tiene una eficacia equivalente a la meperidina y es mas seguro. Este aspecto es crítico pues la OMS está recomendando el retiro de la meperidina de los cuadros de medicamentos básicos.

A la dosis de 2 mg/kg, tramadol es efectivo para el control del dolor moderado-severo.

Los efectos colaterales más frecuentes son: náusea, vómito, vértigo y somnolencia, pero su incidencia y severidad se pueden reducir mediante el ajuste gradual de la dosis (titulación analgésica) o haciendo manejo profiláctico de los síntomas.

La débil actividad opioide del tramadol se asocia con menor riesgo de depresión respiratoria y con bajo potencial para el desarrollo de tolerancia, dependencia y abuso.

Por las razones mencionadas, y en razón al estricto programa de farmacovigilancia, al que es sometido, el tramadol no debe ser un fármaco de control especial, pues esto lo hace poco asequible en ambientes donde la disponibilidad de opioides mayores es limitada.

La falta de efectos colaterales gastrointestinales serios con el tramadol, es también de gran valor cuando el uso es prolongado (no produce efectos sobre la mucosa gástrica mediados por inhibición de prostaglandinas y produce menos estreñimiento que los opioides tradicionales).

En el dolor por cáncer puede proporcionar analgesia satisfactoria para el dolor de intensidad moderada.

La conjunción de eficacia, disponibilidad en varias formas farmacéuticas y un bajo potencial de efectos adversos serios con dosis altas o en terapia prolongada, le proporcionan al tramadol un perfil útil para el uso en pediatría, a corto y largo plazo, tanto a nivel hospitalario como ambulatorio.

Con base en los estudios realizados en población pediátrica, se concluye que el tramadol brinda analgesia satisfactoria y duradera en el postoperatorio, es útil en un amplio espectro de cuadros dolorosos, está bien documentado en el manejo del dolor agudo y el dolor crónico, es aplicable incluso en condiciones críticas (pacientes traumatizados, unidades de cuidado intensivo), tiene efectos colaterales que son bien conocidos y controlables, y posee un adecuado balance riesgo/beneficio así como costo/beneficio.

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