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Vol 2. Núm. 4 - Revisión

Toxina botulínica A: mecanismo de acción en el manejo del dolor

J. C. Torres
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ABSTRACT

Cotulinum toxin is produced by the anaerobic bacterium Clostridium botulinum, a gram-positive organism found in soil and water. Botulinum toxin type A belongs to a family of neurotoxins with similar properties. Botulinum toxin type A causes degrees of flaccid (rather than rigid or tetanic) paralysis by blocking acetylcholine, required for muscle contraction, from release at the nerve terminal. Therapeutic benefit may be derived by exploiting the pharmacologic properties of this purified neurotoxin.

Botulinum toxin’s putative success in pain management was originally attributed to its ability to block acetylcholine from being released at the synapse. One important feature of botulinum toxin in pain treatment is that the neurotoxin is thought to act only on motor nerve endings while sparing sensory nerve fibers from its effects. Subsequently, however, effects of botulinum toxin on nociceptive neurons were demonstrated in preclinical studies. Thus, analgesic effects are likely to occur, but not as a consequence of blocking afferent sensory fibers at the site of injection; rather, they have been attributed to secondary effects that may be the result of muscle paralysis, improved blood flow, the release of nerve fibers under compression by abnormally contracting muscle, and, perhaps more importantly, the effects of the toxin on nociceptive neurons.

Key words: Botulinum toxin A. Pain pharmacology

RESUMEN

La toxina botulínica A es producida por la bacteria anaeróbica Clostridium botulinum, un organismo gram-positivo que se encuentra en el suelo y el agua. La toxina botulínica tipo A provoca parálisis flácida por el bloqueo de la acetilcolina, necesaria para la contracción muscular, en la región terminal del nervio. Son varios los beneficios terapéuticos que se pueden obtener explotando las propiedades farmacológicas de esta neurotoxina purificada.

El éxito de la toxina botulínica en el manejo del dolor fue inicialmente atribuido a su capacidad para bloquear la acetilcolina en la sinapsis. Sin embargo posteriormente, se ha demostrado efecto de la toxina botulínica sobre las neuronas nociceptivas en estudios preclínicos. Por lo tanto, el efecto analgésico es probable que se produzca, no necesariamente como consecuencia del bloqueo sensorial aferente, sino por efectos colaterales que pueden ser el resultado de la parálisis muscular, p.e. mejoría de la circulación sanguínea, la liberación de fibras nerviosas comprimidas por la contracción muscular anormal, y, quizás más importante por los efectos de la neurotoxina sobre las neuronas nociceptivas.

Palabras clave: Toxina botulínica A. Dolor farmacología

Introducción

El dolor es un síntoma subjetivo, considerado como una de las principales causas de consulta en el sistema de salud. (1) Cuando el dolor es agudo debe considerarse como un síntoma de alarma, de que algo no está bien en el organismo y se debe encontrar el origen, pero cuando se torna crónico e incapacitante, constituye un verdadero problema, por tanto el control del dolor y de sus consecuencias debería ser, la razón principal para proporcionar una analgesia adecuada a los pacientes con dolor agudo o crónico. Para controlar el dolor de manera satisfactoria es necesario comprender sus mecanismos, valorar correctamente los síndromes dolorosos y seleccionar de manera juiciosa las modalidades de tratamiento. (2)

Los adelantos en los conceptos neurofisiológicos, los avances farmacológicos y en las técnicas intervencionistas, han motivado que un número mayor de médicos se interesen por el estudio y tratamiento del dolor crónico, como piedra angular para otorgar a los pacientes una mejor calidad de vida. Una de estas nuevas alternativa es la toxina botulínica tipo A, que actúa en la membrana presináptica en la placa neuromuscular, inhibiendo la liberación de acetilcolina, produciendo relajación muscular y alivio del dolor. Tambien, se han propuesto e investigado otros mecanismos antinociceptivos de la neurotoxina en el control del dolor.

DOLOR: CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA Y CARACTERÍSTICAS CLÍNICA

La IASP define al dolor como: “una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada con daño tisular real o potencial, o descrita en términos de tal daño o ambos”.(3)

El dolor nociceptivo es el resultado de la inflamación secundaria a daño traumático, destrucción tisular o deformación mecánica, que sirve como estímulo para la neurona sensorial aferente primaria. Este dolor también puede ser visceral, derivado de órganos internos y vísceras, o somático relacionado con el músculo, ligamentos, tendones, articulaciones, huesos y piel. El dolor nociceptivo está bien localizado, produce sensación de opresión o desgarro, y puede incrementarse con el movimiento.

El dolor neuropático es originado por lesión o enfermedad del sistema nervioso central y/o periférico, comúnmente experimentado como una quemadura, con paroxismos severos o entumecimiento persistente, su diagnóstico se hace frecuentemente por la presencia de hiperalgesia o alodinia (estímulo que no es doloroso y se torna doloroso). (4,5,6,)

EPIDEMIOLOGÍA DEL DOLOR CRÓNICO

Diversos estudios reportan la prevalencia del dolor crónico entre el 32.8% hasta un 45.6 % de la población en general, con poca mejoría del cuadro doloroso en seguimiento a largo plazo y con costos que exceden 100 billones de dólares anuales en países desarrollados. (7,8,9)

FISIOPATOLOGÍA

El dolor crónico es una enfermedad del Sistema Nervioso Central con alteraciones en el procesamiento central del estímulo doloroso. (10) Existen 2 características que presentan la gran mayoría de los síndromes dolorosos crónicos:

  1. La existencia de comorbilidad considerable que sugiere una serie de mecanismos comunes y 
  2. La mayoría de estos síndromes se caracterizan por promedios altos de sensibilidad al dolor y por un promedio bajo en la capacidad endógena para inhibirlo. (11,12,13,14,15,16)

El dolor crónico puede resultar de uno o más mecanismos fisiológicos que pueden perpetuarlo. Es típicamente generado tanto por mecanismos nociceptivos como neuropáticos.

La nocicepción, que es la percepción de señales eléctricas en el sistema nervioso central originadas por la estimulación y activación de receptores sensoriales que se encuentran en la periferia y que informan del daño tisular, comprende los procesos de transducción, transmisión, modulación y percepción. (17)

Transducción: es la conversión de los estímulos nocivos en señales eléctricas en las terminaciones nerviosas periféricas.

Transmisión: es la propagación de las señales eléctricas a lo largo de las vías nociceptivas.
Modulación: es la alteración de las señales nociceptivas dentro del asta dorsal de la médula espinal, aquí se puede inhibir o amplificar la señal sensorial.

Percepción: es el proceso por el cual se integran los impulsos nociceptivos con factores cognoscitivos y emocionales para crear la experiencia subjetiva del dolor. (18)

MODULACIÓN ESPINAL

Sensibilización periférica y central. La hiperalgesia primaria se desencadena por el daño o inflamación tisular, originando cambios en la sensibilidad, en la transducción, en la respuesta y en la actividad de los nociceptores periféricos; además puede existir activación de nociceptores silenciosos, que sólo responden en estas circunstancias. El proceso de sensibilización y activación de las terminales aferentes periféricas comprende acciones agonistas y antagonistas de variedad de sustancias derivadas del mismo nociceptor, del tejido dañado, de los elementos celulares y de las terminaciones simpáticas. Dentro de este proceso se incluyen la bradicinina, la serotonina y las prostaglandinas. Recientemente se han descubierto nuevos mediadores como los hidrogeniones, las citocinas y las neurotrofinas. En el proceso de dolor se incluyen mecanismos como: excitación, sensibilización, alteración fenotípica y modulación indirecta. Los primeros dos son acciones directas sobre el receptor y los últimos son el resultado de los elementos inflamatorios. (19, 20, 21,22)

Se ha evidenciado que la lesión de las vías nerviosas produce cambios en la nocicepción, pudiendo evocarse el dolor con una respuesta exagerada que no corresponde a la intensidad del estímulo (alodinia), o con aumento en la intensidad del dolor (hiperalgesia). Ambos elementos pueden ser causados por la sensibilización de los receptores periféricos o por la excitabilidad de las neuronas centrales.

Cuando se produce daño en un nervio periférico, el Sistema Nervioso Central (SNC) recibe un conjunto de estímulos aferentes provenientes de los nociceptores, que desencadenan procesos de excitación e inhibición en el asta posterior de la medula llamado modulación.(23) El estímulo doloroso viaja a través de las fibras A-delta y C, que al llegar a la médula espinal liberan aminoácidos excitatorios como glutamato, aspartato y neuropéptidos como la sustancia P, colecistoquinina (CCK), galanina, somatostanina, entre otros, provocando entrada de calcio al interior de la célula para estimular los receptores excitatorios N-Metil D Aspartato (NMDA), neuroquininas y fosfocitoquinas, que provocan la liberación de pro-oncogenes (C-fos y C-jun), para posteriormente inducir la producción de adenosina, prostanoides, óxido nítrico, provocando un estado de hiperexcitación neuronal llamado fenómeno de “wind-up”. (24,25,26,27)

El C-fos está relacionado con el control de la transcripción de los genes de dinorfina y encefalina y su expresión después de estimulación nociva que da como resultado un aumento en la síntesis de dinorfinas y probablemente de encefalinas. Este conocimiento resulta útil ya que las encefalinas y otros agonistas opioides producen efectos inhibitorios o antinocicepción, disminuyendo el fenómeno de regulación a la alta (up-regulation) y wind-up y por consiguiente disminuyendo la hiperalgesia. Otros estudios han demostrado que el glutamato, está presente en las fibras C y sus terminales en las astas posteriores, se encuentra en mayor cantidad en las áreas sensoriales del cuerno dorsal.

Desde el punto de vista clínico, la manifestación del dolor crónico forma parte de todos estos mecanismos neuro-bioquímicos medulares, por lo que se hace complejo su tratamiento. (28,29,30)

CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS Y MOLECULARES DE LA NEUROTOXINA

Las neurotoxinas botulínicas son proteínas sintetizadas por el Clostridium botulinum, bacteria anaerobia gramnegativa (o grampositiva en cultivos jóvenes). Esta bacteria se encuentra comúnmente en el agua y la tierra, es relativamente inocua a menos que sea ingerida en grandes cantidades.(31) Se han identificado 7 neurotoxinas serológicamente distintas: A, B, C, D, E, F y G, de las cuales dos están comercialmente disponibles (A y B).

Todas las toxinas botulínicas con complejos moleculares con un tamaño que varía de 300 a 900 kilodaltons (kD), el cual se basa en la cadena clostridial: para los serotipos E y F el complejo es el más corto (300 kD), para los tipos B, C¹, y D, es intermedio 500 kD, la neurotoxina A forma complejos más largo de 900 kD.

El complejo comprende una neurotoxina de 150 kD y proteínas no tóxicas, con o sin hemaglutininas, las cuales ayudan a estabilizar y a proteger la neurotoxina de la degradación. La molécula de neurotoxina de 150 kD es una cadena sencilla con poca actividad farmacológica, hasta que ésta es dividida por proteasas endógenas, formando dos fragmentos polipeptídicos: una cadena pesada de 100 kD y una cadena ligera de 50 kD.

Los serotipos varían en la medida que son separados y activados. Por ejemplo la toxina botulínica tipo A se divide por proteasas endógenas en un 95%, lo cual justifica su efecto terapéutico. (32,33)

MECANISMO DE ACCIÓN

La toxina botulínica A tiene alta afinidad por la unión neuromuscular, en donde las terminaciones nerviosas motoras contienen las vesículas de acetilcolina, las cuales se encuentran en contacto muy cercano con la fibra muscular. En circunstancias normales, las vesículas de acetilcolina se unen con la membrana celular y liberan su contenido hacia el espacio sináptico, a través de un proceso calcio-dependiente conocido como exocitosis. La contracción muscular se lleva a cabo cuando la acetilcolina atraviesa el espacio sináptico y se une a los receptores de las células musculares. Para que se facilite este acoplamiento entre la membrana celular y las vesículas de acetilcolina existen unos complejos de proteínas esenciales para la fusión de las membranas conocidos como SNARE (Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor Attachment Protein. Receptor), los cuales incluyen:

  • Proteínas vesiculares: VAMP (vesicle-associated membrana protein) o sinaptobrevina.
  • Proteínas de la membrana presináptica: SNAP-25 (synaptosome-associated protein of 25 kD)
  • Sintaxina

  • Unión: es el primer paso del proceso, ocurre a través de unión irreversible de la neurotoxina con los receptores colinérgicos presinápticos, vía la cadena pesada de 100 kD sobre el axón terminal. Los estudios sugieren que existen distintos receptores proteicos para las diferentes neurotoxinas, como por ejemplo los serotipos A, B y E. (37,38)

  • Internalización: el segundo paso es la internalización de la toxina botulínica a través de endocitosis mediada por los receptores. Este proceso es independiente del calcio y parcialmente dependiente de la estimulación nerviosa. El pH bajo de la vesículas endocitócicas proporciona el medio ideal que se requiere para que ocurran los cambios en la conformación de la estructura proteica, que permiten que las cadenas ligera y pesada penetren en la capa bilipídica, sitio en el cual forman canales iónicos, que se cree que participan en la translocación de la cadena ligera de la neurotoxina del endosoma hacia el citoplasma neuronal, mediante la reducción del puente de disulfuro que sirve de conexión entre ambas cadenas, el mecanismo preciso por lo cual ocurre esto continúa en debate. (39,40,41)

  • Bloqueo neuromuscular: este el tercer y último paso, una vez translocada la cadena ligera y liberada dentro del medio intracelular, actúa mediante endopeptidasas dependientes del zinc altamente específicas con actividad proteolítica, que dividen una o más de las proteínas SNARE de cada neurotoxina, inhibiendo el acoplamiento y la fusión entre las vesículas y los receptores, bloqueando así la liberación de neurotransmisores exocitócicos. (42)

ACTIVIDAD ANALGÉSICA DE LA NEUROTOXINA

Se menciona que un requisito primordial para la utilización racional de la toxina botulínica A, en el control del dolor, es que el paciente debe tener dolor crónico secundario a un diagnóstico conocido o presumible, para el cual no hay un tratamiento curativo y que no ha respondido exitosamente a los diferentes manejos antiálgicos conservadores y no invasivos. (43)

El uso de la neurotoxina A como tratamiento en los padecimientos neuromusculares se ha asociado a un efecto analgésico importante. (44)

El dolor relacionado con contracción muscular excesiva o involuntaria puede ser ocasionado por gran variedad de condiciones clínicas, algunas de las cuales se asocian con trastornos del movimiento o con padecimientos en donde el dolor y el espasmo muscular son los únicos síntomas. Dentro de esta categoría se encuentran problemas músculos-esqueléticos dolorosos como el síndrome de dolor miofascial, las lumbalgias, la disfunción temporomandibular y el dolor cervicotorácico. (45,46,47)

Diversos estudios además sugieren un papel importante de la toxina botulínica A en el control de las cefaleas crónicas, como la migraña, la cefalea tensional, la cefalea cervicogénica y la cefalea en racimos. (48,49,50)

Tambien se han publicado trabajos sobre la utilización de la toxina botulínica A en algunos síndromes neuropáticos (neuralgia trigeminal, neuralgia postherpética y síndrome doloroso complejo regional tipo I). (51,52,53)

Es importante señalar que la mayoría de los problemas en los cuales se produce control del dolor con la toxina botulínica, son padecimientos con espasmo muscular importante, debido a su efecto relajante que disminuye la compresión de los vasos sanguíneos, mejorando así la isquemia muscular local. Otro posible mecanismo es la activación de nociceptores aferentes ocasionada por la compresión de un nervio, que al liberarse puede aliviar el dolor. Por último, se menciona que al reducir el espasmo muscular mejoran los efectos sobre los husos musculares aferentes. (54,55,56)

Sin embargo, existen datos que sugieren que no sólo la disminución del espasmo muscular explica el alivio del dolor, por ejemplo: en los trastornos músculo esqueléticos como las distonías, en los cuales el efecto analgésico es en ocasiones más importante que el efecto motor, esto sugiere una actividad analgésica directa, que puede justificar su empleo en condiciones en las cuales no existe espasmo muscular.

Varios estudios han demostrado “in vitro” que existe una disminución en la liberación de neuropéptidos en las neuronas del ganglio dorsal en ratas o en músculos del iris del conejo o sobre los vasos sanguíneos inhibiendo un cotransmisor de acetilcolina. También se ha sugerido que la toxina botulínica A puede actuar a nivel del cordón espinal. (57, 58, 59, 60,61) La toxina botulínica A puede reducir la inflamación neurogénica mediante inhibición de la liberación de neuropéptidos como la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de calcitonina y por la tanto aliviar el dolor.

Esta reducción de la liberación de neuropéptidos de los nociceptores aferentes primarios, mediante acción de la neurotoxina A, puede también quitar el entumecimiento y aliviar el dolor en condiciones en donde el tejido dañado altera la sensibilidad. (62). Esto podría explicar la mejoría del dolor en las cefaleas, incluyendo la migraña, con la administración de la neurotoxina.

Varios estudios han evidenciado la inhibición del dolor, originado por procesos inflamatorios, con la utilización de la toxina botulínica tipo A, usando el modelo de dolor en ratas con formalina. Los resultados permiten plantear la hipótesis que existe un efecto antinociceptivo mediante inhibición en la liberación de neuropéptidos de las terminaciones aferentes primarias, así como disminución en la liberación del glutamato. Se propone entonces que la neurotoxina A puede bloquear la sensibilización periférica e indirectamente reducir la sensibilización central. (63,64)

Cabe mencionar, que la regulación que hacen los mediadores inflamatorios en la superficie de los receptores de expresión y en los canales en las terminales de neuronas aferentes nociceptivas, puede ser un mecanismo para el desarrollo y el mantenimiento de la hiperalgesia inflamatoria. Con base en esta hipótesis se estimularon in vitro neuronas del ganglio de la raíz dorsal, lo que resultó en un aumento de la expresión de los receptores vaniloides tipo 1 (TRPV1) en la superficie neuronal, este fenómeno se bloqueó con la toxina botulínica A. Esto puede representar otro mecanismo por el cual la neurotoxina reduciría el dolor inflamatorio, principalmente el desarrollo de la hiperalgesia. (65)

CONCLUSIONES

  • Se puede resumir, que el dolor es un fenómeno complejo y que tiene muchos componentes que deben ser atendidos.
  • Aunque la toxina botulínica A no se considera un tratamiento de primera elección para el manejo de dolor crónico, puede ser una opción terapéutica en casos refractarios.
  • Los avances en el entendimiento de la estructura de la neurotoxina, y de su función, permitirá modificar la molécula para producir nuevas estructuras que sean capaces de inhibir la función nociceptiva aferente, sin efectos sobre otras neuronas, incluyendo las motoras. (66)

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