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Vol 2. Núm.3 - Nota Clínica

Opioides en el Manejo del Dolor Neuropático

J. C. D. Wells 
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Opioids for neuropathic pain

SUMMARY

Opioids work, especially in post-herpetic neuralgia and diabetic neuropathy. Expect a ~30% reduction in pain. There are significant differences between the various opioids, which have different pharmacological properties. There is no evidence that increasing the dose above 200 mg of morphine, or equivalent, per day produces benefit, and average doses in trials are around 100 mg of morphine daily or its equivalent.

Significant adverse events can be a problem and often lead to patients discontinuing medication in spite of pain relief, so side-effects need to be managed aggressively and it appears to be clear that the combination of opioids with anticonvulsants is beneficial to improve efficacy and tolerability. We need to consider rotation of opioids if tolerance occurs. There are potential benefits and drawbacks to its use in the elderly.

Unfortunately there are barriers of various types to use opioids in NP, including physician fears and administrative obstacles. 

Key words. Opioids. Tramadol. Neuropathic pain. Post-herpetic neuralgia. Diabetic neuropathy. 

RESUMEN

Los analgésicos opioides funcionan bien en dolor neuropático, especialmente en neuralgia post-herpética y neuropatía diabética. Espere una reducción del ~30% en la intensidad del dolor. Los diferentes opioides tienen propiedades farmacológicas diferentes que pueden generar diferencias clínicas significativas. Las dosis promedio en los ensayos están alrededor de 100 mg de morfina/día o su equivalente. No hay evidencia que el aumento de la dosis por encima 200 mg de morfina/día, o equivalente, tenga algún beneficio.

A pesar del alivio del dolor que aportan, los eventos adversos de los opioides pueden ser un problema, lo cual a menudo lleva a los pacientes a descontinuar el medicamento. Por tal razón los efectos colaterales deben ser manejados agresivamente. Una estrategia para mejorar la tolerabilidad y la eficacia es la combinación de opioides con anticonvulsivantes. Si se presenta el fenómeno de tolerancia, es necesario hacer rotación de opioides. En los ancianos los analgésicos opioides representan beneficios potenciales pero tambien riesgos.

Desafortunadamente hay obstáculos de varios tipos para la utilización de analgésicos opioides, incluyendo temores de los médicos y barreras administrativas.

Palabras clave. Dolor neuropático. Analgésicos opioides. Tramadol. Neuralgia postherpética. Neuropatía diabética.

1. INTRODUCCIÓN

El dolor neuropático es actualmente una entidad reconocida, para cuyo manejo varios autores sugirieron en el pasado que los opioides no eran útiles (Arner 1998). Una de las razones que sustentan esta opinión es que los opioides no son apropiados para algunos dolores agudos episódicos intermitentes como la neuralgia del trigémino. También se creía que el dolor quemante se trataba mejor con medicamentos como la amitriptilina que con opioides. Arner fue muy citado para demostrar que el dolor neuropático no podía ser tratado con opioides, pero éste autor sólo documentó 12 pacientes con dolor neuropático que no habían respondido a ningún tratamiento, de los cuales 4 estaban todavía recibiendo opioides cuando entraron al ensayo. Se usaron opioides intravenosos, con poco beneficio. Sin embargo Arner nunca consideró que estos hallazgos fueran una razón para no considerar el uso de opioides para el manejo de diferentes tipos de dolor neuropático.

Max en 1988 y luego Kalso, Rowbotham y Jadad durante los siguientes 5 años mostraron que los opioides eran eficaces en dolor neuropático. En los últimos años, se han publicado más de 100 documentos sobre la eficacia de los opioides en dolor neuropático, la mayoría son positivos (Raja, Rowbotham, Watson, Gimbel, Morley, Boreau y Gilron), pero con algunas voces divergentes. Así por ejemplo, Eisenberg (2007) sostiene que el uso de los opioides es controversial y describe resultados mixtos en uso a corto plazo, mientras que acepta que los estudios de duración intermedia si demuestran eficacia significativa de los opioides sobre el placebo, lo cual es finalmente lo importante en la clínica. Sin embargo, Eisenberg insiste que se necesitan más ensayos aleatorizados controlados para establecer su eficacia, seguridad y efectos sobre la calidad de vida a largo plazo

LECCIONES DE PUBLICACIONES RECIENTES

Raja (2002) revisó 76 pacientes con neuralgia postherpética en un ensayo aleatorizado, controlado (RCT por su sigla en inglés) y cruzado. Los pacientes fueron asignados en 3 grupos: analgésicos opioides, antidepresivos tricíclicos y placebo, se hizo titulación hasta lograr alivio del dolor o hasta producir efectos adversos inaceptables. La dosificación diaria promedio luego de la titulación fue de 91 mg de morfina, 15 mg de metadona, 89 mg de nortriptilina y 63 mg de desipramina. Todos los medicamentos redujeron el dolor, la reducción fue del 20%-30%, sin un efecto importante sobre la función cognitiva. En cuanto a preferencias; el 54% optó por los opioides y el 30% por los tricíclicos. En ambos grupos se observaron eventos adversos, como estreñimiento, náusea y mareo, con mayor incidencia en el grupo con opioides.

Rowbotham (2003) evaluó dos dosis de levorfanol en el manejo del dolor neuropático central y periférico. La dosis baja mostró una reducción del dolor del 21%, la dosis alta del 36%. Hubo mejoría funcional y en el sueño, pero sin alcanzar significancia estadística. Se lograron mejores resultados en dolor neuropático periférico que en el central.

Watson (2003) evaluó 36 pacientes con neuropatía diabética en un RCT. Se usó como placebo activo la benztropina versus dosis de hasta 80 mg/día de oxicodona. Esta produjo reducción del 50% del dolor con respecto al placebo, también la discapacidad disminuyó en el grupo activo. Hubo beneficio en la SF36 y en el sueño. Los eventos adversos fueron similares, sin embargo, 7 pacientes se retiraron del grupo de oxicodona y sólo uno del grupo placebo. Los efectos adversos principales fueron náusea, estreñimiento y diaforesis. Ambos grupos reportaron somnolencia en el 50% de los pacientes.

Gimbel (2003) reportó un RCT con 59 pacientes, también en neuropatía diabética. La titulación se hizo hasta llegar máximo a 120 mg/día de oxicodona de liberación controlada, con un promedio de 37 mg/día. La reducción del dolor fue del 40%, la cual fue estadísticamente superior a la respuesta de placebo que fue del 20%. Hubo mejoría en el sueño y un efecto mínimo sobre la discapacidad. Reportaron eventos adversos el 96% de los pacientes con oxicodona versus 68% del grupo placebo. Los eventos adversos más frecuentes fueron: 42% estreñimiento, 40% somnolencia, 36% náusea, 32% mareo y 24% prurito.

Gilron (2003) evaluó 154 pacientes con neuropatía diabética, el 41% de estos pacientes nunca había recibido opioides, el 10% recibió opioides en horario estricto y el 25% recibió opioides según necesidad. Las barreras reportadas incluyeron temores de los médicos a los eventos adversos, miedo del los pacientes a la adicción y barreras administrativas.

Morley et al (2003) describieron el tratamiento del dolor neuropático con metadona versus placebo en 18 pacientes, y encontraron que 20 mg/día de metadona brindaban una reducción significativa del dolor, pero con eventos adversos como náusea, vómito, mareo y cefalea. Siete de los pacientes suspendieron el tratamiento debido a los eventos adversos.

En cuanto al tramadol que tiene acción sobre los receptores opioides y es también un inhibidor potente de la recaptación de monoaminas (serotonina y noradrenalina), hay evidencia significativa respaldando su uso en el dolor neuropático (Hollingshead 2006). Boreau (2003) evaluó el tramadol en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos en 127 pacientes ambulatorios aquejados de neuralgia postherpética. El tratamiento fue administrado durante 6 semanas. La dosis de tramadol fue titulada y podía ser incrementada hasta 400 mg/día (en pacientes mayores de 75 años de edad se usó máximo 300 mg/día). La dosis promedio fue de 275 mg/día. Se reportó reducción significativa del dolor versus placebo. Los eventos adversos fueron infrecuentes, principalmente náusea y estreñimiento.

REVISIONES

En los últimos 6 años varios documentos han revisado los resultados del tratamiento del dolor neuropático y han generado tablas de medicamentos útiles (p.e. Argoff 2004).

Sindrup and Jensen (2000) reportaron los siguientes NNTs: tricíclicos 2.6, carbamazepina 2.5, gabapentina 4.1, tramadol 3.4, ISRS 6.7, capsaicina 5.9, mexiletina 38. Los opioides no fueron mencionados en esta revisión.

Hemptenstall et al (2004) reportaron los siguientes NNTs para neuralgia postherpética: antidepresivos tricíclicos 2.64, opioides 2.67, pregabalina 3.42, gabapentina 4.39, tramadol 4.76, capsaicina 3.26; parche de lidocaína 2.0. Este grupo recomendó los antidepresivos tricíclicos y los anticonvulsivantes como tratamientos de primera línea y los analgésicos opioides como segunda línea. 

Dworkin et al (2003) identificaron buena evidencia respaldando la eficacia de los analgésicos opioides y recomendaron: tramadol hasta 400 mg/día, oxicodona hasta 120 mg/día, morfina hasta 240 mg/día y 300 mg/día en dolor de miembro fantasma. Reportaron disminución en la discapacidad y mejoría en el sueño. Los eventos adversos incluyeron estreñimiento, sedación y náusea, con alteración cognitiva y disminución de la movilidad en los ancianos. Advierten sobre la posibilidad de ocurrencia de tolerancia y señalan que el fenómeno de dependencia es bajo. Sin embargo Dworkin señala que “hay diversas opiniones con respecto a un algoritmo para la administración de opioides”, no obstante, los autores recomiendan morfina de acción corta en dosis de 5 a 15 mg, cada 4 horas o su equivalente, para titular la dosis, una vez se alcanza el estado de equilibrio se debe hacer conversión a opioides de larga acción.

Finnerup et al (2005) recomienda los parches de lidocaína al 5% para el control de la alodinia y gabapentina y tricíclicos como primera línea de medicamentos. El uso de opioides y de tramadol se recomienda sólo después de que la primera línea ha sido ensayada y se aconsejan como monoterapia o en combinación. (Ver Figura 2 y Figura 3)

Breivik en 2005 destaca la carencia de RCTs en doble ciego, con evaluación a largo plazo, aceptando la dificultad para su realización. Comenta la experiencia en Dinamarca, donde hay uso liberal de los opioides por más de 15 años. Erikkson (2003) describió que las Clínicas de Dolor veían pacientes con problemas de abuso a opioides y afirmó que el 75% de los pacientes remitidos a las Clínicas de Dolor ya estaban tomando un opioide formulado por el médico de familia, con una dosis promedio de 70 mg/día de morfina. Erikkson estimó que 40% de estos pacientes eran problemáticos y que hasta el 19% de los pacientes con dolor crónico sufrían de alguna forma de adicción.

Watson (2004) describió la experiencia de uso de opioides a largo plazo en 102 pacientes con dolor crónico no relacionado con cáncer, que habían estado con opioides 8 años en promedio. El 44% estaba satisfecho con el alivio del dolor, a pesar de los efectos adversos y el 54% refería menor discapacidad. El 34% refirió efectos adversos intolerables. Reportó el uso de opioides en algunos pacientes dependientes, con resultados exitosos gracias a un manejo muy cuidadoso.

COMBINACIÓN DE OPIOIDES Y ANTICONVULSIVANTES

Gilron (2005) publicó un RCT con 57 pacientes aquejados de neuralgia postherpética o neuropatía diabética. Se evaluaron 4 grupos, grupo placebo, grupo con gabapentina, uno con morfina y uno con la combinación de morfina y gabapentina. Se hizo titulación para mejorar la tolerabilidad, se empleó una dosis máxima de 120 mg de morfina y 3200 mg de gabapentina. Las dosis promedio fueron: morfina 45 mg/día, gabapentina 2207 mg/día y en el grupo combinado 34 mg/día de morfina y 1705 mg/día de gabapentina.

Se lograron los mejores resultados en el grupo combinado, con el 45% de alivio, comparado con el 35% de alivio en el grupo con morfina y el 30% en el grupo con gabapentina. En forma general el alivio del dolor, el estado de ánimo, el sueño y la actividad, fueron mejores que con el placebo.

Peramo (2003), en un ensayo abierto con 60 pacientes con dolor neuropático, mostró mejor resultado en un grupo con gabapentina y fentanilo que con gabapentina sola. Hubo tasas similares de náusea, vómito y estreñimiento en ambos grupos, pero hubo prurito más severo en el grupo con fentanilo.

TOLERABILIDAD

Los opioides tienen buena eficacia, pero no hay duda de que presentan efectos colaterales molestos. Los más comunes son estreñimiento, náusea, mareo, somnolencia y prurito. Algunos pacientes informan vómito, cefalea, boca seca y diaforesis. En la práctica clínica, la depresión respiratoria siempre citada como un riesgo potencial, tiene muy bajo riesgo de aparecer en pacientes que tienen dolor, con el uso de una dosificación racional.

La dependencia física es un fenómeno fisiológico, previsible y manejable. La dependencia psicológica, un patrón comportamental de abuso donde el medicamento se usa buscando efectos síquicos, es un gran temor. Sin embargo, es evidente que la gran mayoría de pacientes expuestos a opioides no se convierten en abusadores del medicamento.

McQuay (2001) escribió “los opioides son los analgésicos más poderosos, pero la política, los prejuicios y nuestra ignorancia impiden la prescripción óptima. Lo que sucede cuando los opioides se suministran a alguien con dolor es diferente a lo que sucede cuando los usa alguien que no sufre de dolor. El uso clínico de los opioides no crea adictos y las restricciones de uso perjudican a los pacientes”

COSTO

Si bien los diferentes opioides tienen diferentes precios en los diferentes países, en general la metadona es más barata, mientras que la oxicodona de liberación lenta y los opioides transdérmicos son más costosos. 

¿CUÁLES CONDICIONES RESPONDEN A LOS OPIOIDES?

En el dolor punzante intermitente, p.e. en neuralgia del trigémino, no hay evidencia de que los opioides sean útiles. En lesiones por avulsión del nervio braquial, tramadol mostró beneficios (Waikukul 1998). En los síndromes de dolor central, p.e. en dolor post infarto cerebral y en dolor de miembro fantasma, los ensayos son limitados, con pequeño número de pacientes y generalmente con respuesta discreta. Sin embargo en los síndromes de dolor neuropático periférico, p.e. en neuralgia post-herpética, neuropatía diabética y polineuropatía, se ha demostrado, con evidencia creciente, un marcado beneficio de los analgésicos opioides.

Los resultados en pacientes con alodinia son mixtos, las titulaciones intravenosas han sido útiles para predecir la respuesta y hay subgrupos con alodinia que responden. Los parches de lidocaína al 5% son claramente la primera línea de tratamiento en alodinia. 

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    Christopher Wells MB ChB, FFARCS
    Anestesiólogo, Algólogo.
    Secretario Honorario de la European Federation of IASP Chapters.
    Tesorero del Special Interest Group on Neuropathic Pain de la IASP.
    Secretario Honorario de la British Society of Pain y de la World Society of Pain Clinicians.